牦牛是青藏高原的象征，是高海拔地區(qū)不可替代的畜種資源，具有重要的生態(tài)、經(jīng)濟和文化價值。我國是世界上擁有牦牛種類和數(shù)量最多的國家，全世界95%的家牦牛(Bos grunniens)和青藏高原特有的野牦牛(Bos mutus)分布在西藏、青海、新疆等省區(qū)的高寒牧區(qū)及無人區(qū)。經(jīng)長期自然選擇，牦牛被毛、消化、呼吸、心血管等系統(tǒng)發(fā)生了適應(yīng)性進化以應(yīng)對高寒、缺氧、強紫外、營養(yǎng)缺乏等極端環(huán)境。目前，由于參考基因組不完整等因素制約，我們對牦牛適應(yīng)性相關(guān)分子遺傳機制的了解依然十分有限。比如，已有的大量研究多集中在牦?；蚪M單核苷酸多態(tài)性（SNP）分析上，較少涉及對大片段結(jié)構(gòu)變異（SV）分布情況的描述和潛在功能的解析。

　　中國科學院西北高原生物研究所聯(lián)合中國科學院昆明動物研究所和中國科學院大學等單位，通過運用二代（Illumina）、三代測序技術(shù)（Nanopore），結(jié)合Hi-C互作圖譜技術(shù)輔助基因組組裝，分別構(gòu)建了野牦牛和家牦牛高質(zhì)量染色體水平參考基因組（分別命名為NWIPB_WYak和NWIPB_DYak），以此為基礎(chǔ)，結(jié)合普通牛數(shù)據(jù)系統(tǒng)分析了SV在牦?；蚪M的分布特征。首先，發(fā)現(xiàn)牦?；蚪M存在大量缺失、插入、倒置、重復(fù)等序列，且大部分SV位于基因間區(qū)，其中6733個含有SV序列的基因受到正選擇。與心、肝、腎臟等組織相比，肺臟中攜帶SV的差異表達基因（DEG）最多，其中127個基因的SV在啟動子和外顯子區(qū)，這些變異會影響ARNT、GATA1、MAGF、KLF5及HOXB5等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的靶向結(jié)合。其次，構(gòu)建了牦牛和黃牛肺臟組織單細胞圖譜，發(fā)現(xiàn)牦牛肺臟中內(nèi)皮細胞存在分化，產(chǎn)生了一類特異的內(nèi)皮細胞亞型。通過對受選擇SV、差異表達基因等數(shù)據(jù)的整合分析，發(fā)現(xiàn)牦牛及黃牛肺臟中內(nèi)皮細胞群表達含SVs的差異基因最多，表明肺臟內(nèi)皮細胞的發(fā)育和對低氧適應(yīng)的功能可能受SV影響。最后，通過組織學染色觀察到牦牛的肺組織中存在較多的彈性纖維，彈性纖維可以增強肺的收縮能力，有利于牦牛在高原環(huán)境中的適應(yīng)，進一步分析發(fā)現(xiàn)，參與彈性纖維組裝的LOX基因在牦牛間質(zhì)細胞中的表達顯著升高。牦牛高質(zhì)量基因組的成功組裝，為系統(tǒng)開展牦牛遺傳資源保護與利用，建立全基因組選擇育種技術(shù)體系，提供了重要的數(shù)據(jù)。SV信息的系統(tǒng)檢測，也為解析牦牛與普通牛生殖隔離的分子機制奠定了基礎(chǔ)。此外，這些發(fā)現(xiàn)對理解動物高海拔適應(yīng)和人類缺氧相關(guān)疾病的發(fā)生具有重要意義。

　　研究結(jié)果以 Long read genome assemblies complemented by single cell RNA-sequencing reveal genetic and cellular mechanisms underlying the adaptive evolution of yak 為題，于2022年9月6在《自然-通訊》(Nature Communications)被選為Highlight文章發(fā)表。同日，Science News 以 Yaks breathe easy thanks to newly discovered lung cells 為題對該工作進行了報道。西北高原所博士研究生高雪為論文第一作者，昆明動物所博士后王勝為共同第一作者，西北高原所楊其恩研究員、趙新全研究員和昆明動物所吳東東研究員為論文共同通訊作者。該工作得到了第二次青藏高原科學考察與研究（STEP）計劃、中國科學院戰(zhàn)略性先導(dǎo)研究計劃、國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金，青海省科技重大專項和自然基金團隊項目的資助。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32164-9

　　Science報道鏈接：https://www.science.org/content/article/yaks-breathe-easy-thanks-newly-discovered-lung-cells

構(gòu)建了家牦牛和野牦牛高質(zhì)量參考基因組，并揭示了基因組結(jié)構(gòu)變異在基因表達調(diào)控和肺臟細胞分化中的潛在功能。